
依沃西单抗正面临着前狼后虎的紧张局面。
向前,III期临床的关键指标总生存期(OS)让依沃西的海外上市能否成功仍然充满悬念;往后,PD-1/VEGF双抗的竞逐战才刚刚打响,辉瑞、默沙东、君实、华奥泰等企业群狼环伺,康方和依沃西还有很长一段征途要走。
10月30日,康方宣布依沃西(PD-1/VEGF双抗)联合化疗,治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌(nsq-NSCLC)患者的III期HARMONi-A研究的最终总生存期(OS)分析显著性结果,已入选11月7–9日举办的美国免疫治疗学会(SITC)第40届年会“最新突破性摘要”(LBA),将在大会口头报告环节向全球发布。
展开剩余84%就在同一天,三生制药/辉瑞在Clinicaltrials.gov网站上注册了PD-1/VEGF双抗PF-08634404(SSGJ-707)的两项全球III期临床试验,分别为与化疗联合治疗晚期非小细胞肺癌(头对头对比K药+化疗)、与化疗联合治疗转移性结直肠癌(头对头对比贝伐珠单抗+化疗),对依沃西虎视眈眈。
01
依沃西,前有狼后有虎
根据今年9月在WCLC大会披露的依沃西联合化疗治疗EGFR突变nsq-NSCLC患者的全球多中心III期临床数据显示,意向治疗人群(ITT)的OS风险比(HR)缩小至0.78(P=0.0332),较今年5月的分析结果呈明显改善趋势,北美人群中获益更为突出,HR缩小至0.70,中位总生存期(mOS)尚未达到,对照组为14.0个月。
即将于11月汇报的HARMONi-A研究是EGFR-TKI耐药EGFR突变nsq-NSCLC领域,全球首个在PFS与OS同时达到临床获益和统计学获益双重显著性的免疫疗法III期临床试验。
结合多个III期HARMONi研究数据,康方的海外合作伙伴Summit 于10月21日宣布,计划在今年第四季度向FDA提交依沃西联合化疗治疗第三代EGFR-TKI进展的EGFR突变nsq-NSCLC适应症的上市申请。
一方面,对于将OS视为金标准的FDA来说,依沃西能否顺利在海外上市还是个未知数;另一方面,PD-1和VEGF都是“药王”级别的重量级靶点,康方固然有先发优势,但PD-1/VEGF双抗的竞争已经势同水火。
最来势汹汹的无疑是辉瑞于今年5月斥资60多亿美元,自三生制药引进的PF-08634404(SSGJ-707),早期临床数据颇为强劲。
在肺癌方面,2025年ASCO年会上公布的II期研究显示,单药一线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC患者,鳞癌患者的客观缓解率(ORR)达到75%,非鳞癌患者的ORR为64%,整体疾病控制率(DCR)高达97%。联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者,鳞癌患者的ORR达到81.3%,非鳞癌患者的ORR为58.3%。
图源SSGJ-707临床研究公开资料
在结直肠癌方面,2025年ESMO大会上公布的II期研究结果显示,SSGJ-707联合化疗一线治疗转移性结直肠癌,整体ORR为68.66%,DCR高达98.51%,SSGJ-707 5mg/kg剂量组ORR更高达88.24%,DCR为100%。
如今辉瑞加速推进两项III期研究,并且都选择了头对头挑战当前标准疗法,野心勃勃可见一斑。
BMS从BioNtech/普米斯引入的BNT327也已进入III期临床,联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的II期临床数据显示,ORR为85.4%,DCR为97.9%,mPFS为6.9个月,12个月的OS为72.7%。
君实的PD-1/VEGF双抗JS207也于10月获FDA批准,开展用于NSCLC新辅助治疗的II/III期临床试验,与纳武利尤单抗(O药)进行头对头对比;宜明昂科/Instil Bio的IMM2510联合化疗一线治疗NSCLC患者的II期临床显示,整体可评估患者的ORR为62%。
基石医药更将战火蔓延至“三抗”领域,其自主研发的PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009已进入全球多中心I/II期临床研究,旨在通过单药实现更多维的抗肿瘤效应。2025年ESMO大会上公布的I期数据显示,CS2009在多种晚期实体瘤患者中表现出良好的安全性和初步疗效,ORR为14.3%,DCR为71.4%,且未出现剂量限制性毒性(DLT)。
02
研发基石依然稳健
bioSeedin曾在康方,IO王者的重磅炸弹将至一文中,详细阐述了康方IO 2.0+ADC 2.0的核心战略,作为少数拥有Tetrabody双抗平台体系化能力的研发强者,康方手里也不止依沃西一张牌。
首先,依沃西单抗的适应症仍在持续开拓中,而且PD-1/VEGF双抗赛道火热,大额BD频起,或将有MNC对依沃西展开二次BD。
2025年ESMO大会公布的III期HARMONi-6研究数据显示,依沃西联合化疗针对鳞状NSCLC患者较替雷利珠单抗方案显著延长mPFS至11.1个月(vs 6.9个月),联合治疗组的 ORR 为 75.9%,显著高于对照组(vs 66.5%,p=0.008),且安全性良好,已提交新适应症上市申请。
值得一提的是,HARMONi-6研究在肺鳞癌治疗领域实现了“从0到1”的新突破。肺鳞癌常位于肺中央区域,靠近大血管,且血管壁结构脆弱,因此,过去并不推荐肺鳞癌患者使用抗血管生成药物,可能增加出血风险。依沃西通过同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF通路,在入组了63%中央型肺鳞癌(出血风险更高)患者的情况下,依然展现了出色的疗效和安全性,严重出血率仅为1.9%。
图源HARMONi-6研究公开资料
另一款PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利一线治疗胃癌、一线治疗宫颈癌和治疗复发/转移性宫颈癌的适应症已获批,还有10个注册性/III期临床正在开展中。这两款核心产品在今年进入医保后的快速放量,也支撑起了康方上半年的主要营收。
其次,康方后续进展较快、已推进至III期的管线主要有肿瘤领域的AK117(CD47单抗),正在开展多项III期临床试验,包括联合依沃西单抗治疗胰腺癌和头颈癌,以及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病(AML)。CD47是一个让无数巨头都栽过跟头的复杂靶点,AK117的独特设计避免了传统CD47抗体常见的贫血副作用,有望成为康方的下一个引爆点。
自免领域的AK111(IL-17A单抗)和AK120(IL-4Rα单抗)都已完成III期临床试验入组,前者用于治疗强直性脊柱炎,后者则面向中重度特应性皮炎,对标大名鼎鼎的自免“药王”Dupixent(度普利尤单抗)。
更多双抗及ADC产品也在紧锣密鼓地进行临床试验中,康方的研发能力始终稳健,这也是其应对PD-1/VEGF双抗以及未来更多领域竞争时,岿然不动的底气。
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